Il quarantenne Larry, protagonista di «Una notte al museo» (nel ruolo Ben Stiller), non se la passa molto bene: separato dalla moglie che ha portato con sé il loro bambino, squattrinato, senza un lavoro fisso, cambia spesso casa perché sfrattato. Quando un giorno si decide - soprattutto per cancellare l'immagine negativa del nullafacente che ha di lui il figlio - a cercare un impiego stabile, si deve accontentare del lavoro come guardiano notturno nel prestigioso Museo di Storia Naturale di New York. Larry non può immaginare che quell'anonimo, triste incarico si trasformerà in un'avventura fantastica. Una notte scopre per caso che muovendo i pezzi di un'antica tavola egiziana, il museo si anima, tutto ciò che è esposto prende vita. Comincia a diventare l'interlocutore ma anche l'antagonista o il bersaglio di soldati in miniatura e di animali preistorici giganteschi, di Unni e faraoni, di mitici condottieri e di seducenti indiane. Insomma quel museo che doveva sorvegliare ogni notte diventa un crogiolo di razze e di epoche, una babilonia multietnica, un momento anarchico nel quale si consumano incontri-scontri impossibili. La situazione sfugge di mano allo smarrito Larry, che trova la comprensione solo di Theodore Roosevelt che lo aiuta a ritrovare la magica tavoletta rubata dai vecchi guardiani in pensione. Il regista Shawn Levy gestisce il materiale fantasy con implicazioni spazio-temporali con discreto mestiere, ritagliando situazioni divertenti soprattutto nella seconda parte.